Первое поселение в Новошешминске появилось в 1610 году. В 1652 году здесь была построена военная крепость на Закамской оборонительной черте, около которой со временем появлялись слободы (Петропавловская, Екатерининская и др.).
Первыми поселенцами были 100 стрельцов с семьями, переведённых из Шешминского острога (с.Старошешминск), а также 50 гос. крестьян из с.Мысовые Челны (ныне в составе г.Набережные Челны).
Во 2-й пол. XVII - 1-й пол. XVIII вв неоднократно подвергался нападениям ногайцев, башкир и киргиз-кайсаков. В 1717 крепость была взята и сожжена отрядами хана Малой Киргизской Орды Абулхаира.
В годы Гражданской войны Новошешминск пострадал в ходе подавления «Вилочного» мятежа 1920 года.
До 1920 в составе Чистопольского уезда Казанской губернии, позднее в составе Чистопольского кантона ТАССР.
С 10.08.1930 центр Новошешминского р-на, с 01.02.1963 в составе Чистопольского р-на, 26.04.1983 восстановлен в качестве райцентра.