Шадринск основан в XVII веке, когда русские землепроходцы приступили к освоению сибирских и дальневосточных земель. Под прикрытием стен Шадринского острога шло заселение берегов Исети искавшими за Уралом лучшую долю крестьянами из северных и центральных губерний России.
Основателем слободы является Юрий Никифорович Малечкин, прозванный также Юшкой Соловьём. Малечкин обратился в Тобольск с челобитной, в которой просил разрешения у воеводы строить острог и слободу на Шадриной заимке. В Наказной памяти на заведение Шадринской слободы Юшке Соловью было разрешено «лета 7171 (1662 год) сентября в 15 день (25 сентября)» начать строительство.
Слобода росла быстро. К 1686 году Шадринская слобода стала самой большой слободой Западной Сибири. В слободе имелось 137 дворов пашенных крестьян, проживало 10 беломестных казаков, 41 драгун. В то же время Царёво Городище (Курган) насчитывало 26 дворов, Катайская слобода (Катайск) – 126.
Со второй половины XVII века и на протяжении XVIII и XIX веков Шадринск являлся административным и торговым центром Исетского края. В 1712 году указом Тобольского воеводы Шадринская слобода переименована в город Тобольского уезда. Шадринску был присвоен герб: в серебряном поле бегущая куница.
В XVIII веке город ограничивался поперечными улицами – Весёлой (ныне Либкнехта) и Церковной (Люксембург), продольными – Набережной (Кондюрина) и Петропавловской (Маркса), т.е. в длину был приблизительно 1 км, а в ширину – 200-400 м.
С 1781 года Шадринск – уездный город Пермской губернии.
Большое значение для развития края имела Крестовско-Ивановская ярмарка (27 вёрст от Шадринска). С 1792 года в самом городе ежегодно проходили Петровская, Михайловская и Афанасьевская ярмарки. Торговали хлебом, крупой, мясом, маслом, салом, холстом. На эти ярмарки купцы с Урала, Нижнего Новгорода, Киргизии, Бухары везли ткани, ковры, изделия из металла.
Шадринский уезд издавна был известен как земледельческий и снабжал Урал хлебом. Помещичьи землевладения отсутствовали, большинство населения составляли государственные крестьяне.
Во второй половине XVIII века в городе получила большое развитие кустарная промышленность. В Шадринске работало 1500 кустарей. Для переработки местного сырья строились промышленные предприятия: салотопни, мыловарни, пимокатни, синильни, кирпичные заводы.
С 1822 по 1840 гг. работал фарфоровый завод купца Фетисова. Это было первое такого рода предприятие на Урале и в Сибири. К 1890 году в городе действует 27 промышленных предприятий.
После отмены крепостного права в Шадринске открывается общественный банк, появляется винокуренный завод Поклевского-Козелл. В начале XX века появляются и крупные предприятия: прядильно-ткацкая фабрика братьев Бутаковых, сельскохозяйственная мастерская Молодцова.
В 1870-е годы в Шадринске имелись две больницы, аптека.
Первая школа была открыта в 1789 году. Средние учебные заведения появляются в городе в начале XX века: в 1906 г. – женская гимназия, в 1907 г. – реальное училище, в 1914 г. – учительская семинария.
Знаменательным событием в культурной жизни города явилось открытие земской библиотеки в 1876 году. С 1880-х годов действовал любительский театр. В 1910 году был открыт клуб приказчиков, в котором имелся театр и кинематограф.
В 1870 году в городе было введено местное самоуправление: появились представительная власть – Дума и исполнительный орган – Управа под предводительством городского головы.
К 1917 году Шадринск был уездным городом с 17-тысячным населением.
С 1924 года – центр Шадринского округа Уральской области. С 1934 года – в составе Челябинской области. С мая 1941 года имеет статус города областного подчинения. С февраля 1943 года – в составе Курганской области.
Сегодня Шадринск – второй по значению город Курганской области. На 1 января 2002 года население города составляло 87 тысяч человек, на 1 января 2014 года — 77 215.