Как показывают археологические раскопки, ещё во втором тысячелетии до новой эры, нынешнюю территорию района населяли древние народы, занимающиеся земледелием и скотоводством. На протяжении многих столетий по нашим степям волна за волной прокатывались кочевники. С 1571 года в пределах нынешнего Калачеевского района организуется постоянная общественная сторожевая служба.
Постоянные поселения возникают в начале XVIII века[источник не указан 559 дней]. Их основывают как вольные украинские переселенцы, так и казаки Острогожского полка. В 1715 году Воронежская губернская канцелярия дала предписание о создании поселения — слободы Калач. Торговое значение слободы возросло, когда в 1896 году была построена железная дорога.
В годы гражданской войны край оказался плацдармом ожесточённых сражений.
30 июля 1928 году Калач становится центром новообразованного Калачеевского района.
Не остался в стороне Калачеевский район в годы Великой Отечественной войны. Более 15 тысяч воинов сражались на различных фронтах. Более 9 тысяч воинов земли калачеевской не вернулись с поля брани. Высокое звание Героя Советского Союза присвоено 17 калачеевцам.
10 января 1945 года село Калач преобразовано в город районного подчинения Указом Президиума Верховного Совета РСФСР.
В мирное время 5 тружеников района заслужили звания Героя Социалистического Труда. В последние годы в районе шло укрепление хозяйства, росла урожайность сельхозкультур, увеличивалось поголовье скота, улучшалась техническая оснащённость колхозов. В 1960 году принял первое зерно крупнейший в области элеватор. В 1970—1980 годы в пригороде Калача были пущены в эксплуатацию крупные предприятия: сахарный и сыродельный заводы, мясокомбинат, электрические сети, трансгаз.
Калач сегодня — современный город с развитой социальной инфраструктурой, состоящей из множества образовательных, культурных и медицинских учреждений. На территории района находится более ста памятников истории, культуры, архитектуры.